O povoado de Santo Antônio de Ouro Branco teve sua origem em fins do século XVII, provavelmente no ano de 1694, como conseqüência do processo de ocupação iniciado com as primeiras bandeiras que, subindo o Rio das Velhas à procura de ouro, desbravaram a região, assentando-se ao pé da Serra de Ouro Branco, também denominada, na época, Serra do Deus (te) Livre (tombada pelo IEPHA em 07/11/1978).
Os primitivos habitantes desta região foram os índios da tribo Carijós.